Halladas las principales vías genéticas alteradas en fibromialgia


Investigadores de la Universidad de Oviedo han participado en un estudio que describe las principales vías genéticas alteradas en pacientes con fibromialgia. Los resultados permitirán la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas y el reposicionamiento de fármacos que sean capaces de regular óptimamente los genes alterados y que minimicen los efectos secundarios. 

Científicos de la Universidad de Oviedo, en colaboración con expertos de la Universidad Johns Hopkins de Baltimore y el National Institute of Nursing Research del National Insititute of Health (NINR-NIH), han descrito las principales vías genéticas alteradas en pacientes con fibromialgia.

La fibromialgia está considerada como un síndrome que puede causar una sensibilidad creciente al dolor, fatiga, rigidez muscular, problemas de sueño, posibles pérdidas de memoria y concentración, dolores de cabeza, problemas digestivos, etc. Los síntomas son variados y su diagnóstico es complicado, confundiéndose con el síndrome de fatiga crónica, la artritis reumatoide o incluso la esclerosis múltiple.

Además, no existe consenso en su diagnosis y los criterios, que poseen un alto grado de subjetividad, han ido cambiado a lo largo de los años. Dicha dificultad ha originado que a veces se le conozca como ‘el dolor invisible’ y que quienes la sufren se sientan incomprendidos, presentando un estado de frustración permanente que suele agravar su condición.

La fibromialgia podría ser denominada una ‘enfermedad en femenino’, dado que estadísticamente afecta más a las mujeres que a los hombres. Sus causas son desconocidas y se asocian a diferentes eventos que incluyen infecciones víricas, operaciones quirúrgicas, partos, eventos afectivos e incluso abusos.

Los resultados obtenidos provienen de la modelización de un estudio genético realizado en una cohorte de 28 mujeres diagnosticadas con fibromialgia según los criterios del Colegio Americano de Reumatología con edades comprendidas entre los 28 y 55 años, en comparación con una cohorte de control de voluntarias sanas y edades comprendidas entre los 28 y 51.

El trabajo proporciona una firma genética a pequeña escala compuesta por 57 genes para su diagnóstico. Los análisis mostraron que las tres vías genéticas alteradas más importantes están relacionadas con la activación de células estrelladas hepáticas (adipocitos hepáticos) –indicativas de lesiones en este órgano–, fosforilación oxidativa y patologías respiratorias tipo EPOC (enfermedad obstructiva pulmonar).

Aunque los datos son preliminares y difíciles de interpretar, parece confirmarse un papel importante de la vía de señalización del glutamato, un neurotransmisor con gran importancia en la fatiga crónica y en la depresión. También presentan una expresión alterada genes relacionados con la atenuación de la tasa metabólica y de las vías inflamatorias asociadas al Interferón alfa, una citocina implicada en la regulación de la respuesta inmunitaria contra infecciones.

Búsqueda de nuevas dianas terapéuticas

Juan Luis Fernández-Martínez, experto de la Universidad de Oviedo, subraya la importancia de la investigación traslacional cuyos resultados impacten en la medicina que reciben los pacientes, algo que, asegura, los equipos estadounidenses con los que colabora tienen muy incorporado.

“A falta de una confirmación clínica, las conclusiones conectan la fibromialgia con el síndrome de fatiga crónica. En el futuro desearíamos estudiar las diferencias entre ambos, así como los mecanismos que son comunes y compararlas con las vías alteradas en la esclerosis múltiple”, explica Fernández-Martínez.

Los equipos que han participado en este trabajo llevan un tiempo colaborando también en los mecanismos involucrados en el desarrollo de la fatiga crónica en pacientes de cáncer tratados y tratadas con radioterapia.

Estos resultados no solo poseen un valor diagnóstico, sino que también permitirán la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas y el reposicionamiento de fármacos que sean capaces de regular óptimamente los genes alterados y que minimicen los efectos secundarios.

Para los autores, la medicina necesita de la ayuda de las técnicas de inteligencia artificial para dar solución a enfermedades que actualmente no poseen ni un diagnóstico fiable. Existen en la actualidad más de 7000 enfermedades raras sin tratamiento, que afectan a más de 30 millones de europeos y europeas. Si no se dispone de datos genéticos, resulta imposible buscar una cura para dichas enfermedades.

Referencia bibliográfica:

Nada Lukkahatai, Brian Wallit, Enrique J de Andrés-Galiana Juan Luis Fernández-Martínez, Leorey N. Saligan. A predictive algorithm to identify genes that discriminate individuals with fibromyalgia síndrome diagnosis from healthy controls. Journal of Pain Research, 2018, 11:1-10.

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ESTUDIO GENÉTICO EN PACIENTES CON FIBROMIALGIA O SÍNDROME DE FATIGA CRÓNICA


DNA_2Tras superar todos los requerimientos éticos, nuestra Fundación (Fundación para la Fibromialgia y el Síndrome de Fatiga Crónica), en estrecha colaboración con Fundación Dr. Echevarne, puso en marcha en 2003, un amplio estudio sobre características genéticas en enfermos con Fibromialgia y/o Síndrome de Fatiga Crónica. Fue el primero de estas características a nivel internacional. Este estudio, pionero por sus características, fue denominado:

Identificación de factores genéticos de susceptibilidad para la fibromialgia y el sindrome de fatiga cronica”.

La finalidad del mismo era, a través de un estudio de asociación de SNPs (Polimorfismos de Nucleótido Simple) diseñado para enfermedades complejas, como el caso de las que nos ocupan, determinar si existían características genéticas diferenciales entre las analizadas en la población enferma y en controles sanos.

El estudio, que cuenta como investigadores principales con los Dres. José Ignacio Lao (genetista), Joaquim Fernandez Solà (internista) y Ferran J. García Fructuoso (reumatólogo), partía de los enfermos inscritos en el Registro de Enfermos mantenido por la Fundación y consistió en sortear, de forma aleatoria, entre todos ellos, aquellos que recibieron un cuestionario invitándoles a participar, de forma gratuita, en el ensayo clínico.

Los seleccionados, debían rellenar un completo formulario que identificaba características de enfermedades familiares y propias así como datos sobre diagnóstico, síntomas y frecuencia relacionados con la Fibromialgia y el Síndrome de Fatiga Crónica, así como rellenar un completo consentimiento informado.

Todos los seleccionados que aceptaron su inclusión en el estudio, realizaron su extracción de sangre en los laboratorios de la red de Laboratorio Dr. Echevarne y la sangre fue remitida, junto con los formularios de consentimiento informado al Banco Nacional de ADN, donde se realizó la extracción del ADN, así como una minuciosa selección de controles sin enfermedad aparente.

Tanto el ADN extraído de los enfermos como el de los controles, fue remitido al Centro Nacional de Genotipado en su plataforma SNPlex de Barcelona, que colaboró ampliamente en esta investigación pionera, desde el primer momento, para la determinación de los SNPs elegidos (este enlace externo le explicará lo que es un SNP -pronunciado “snip”-) y los resultados se remitieron a todos ellos por correo o por e-mail. Un segundo análisis fue realizado en plataformas internacionales.

Puede consultar el modelo de resultados que recibieron los pacientes participantes, descargando este fichero en formato pdf (31 Kb).

Como verá, hay una relación de letras y números. En la primera columna se identifica el SNP analizado (puede saber su función en este enlace externo simplemente escribiendo el identificador del SNP en la caja de búsqueda, por ejemplo “rs4680“, que se encuentra en el gen COMT, que se encarga de metabolizar las catecolaminas). Pulsando sobre el SNP que le aparecerá, verá su función, lo que sabemos sobre este SNP y la combinación de bases más frecuente en el ser humano, en este caso “AG” y podrá compararlo con la segunda columna de la analítica, que identifica el par de bases que contiene su SNP y que le acompañarán durante toda su vida.

Así por ejemplo, respecto a este SNP (rs4680), se ha visto que la asociación GG, aumenta el riesgo de sufrir procesos de dolor crónico.

El tipo de bases condiciona la actividad de las proteínas que codifica el gen y tiene influencia en las funciones del organismo.

Nuestro trabajo ha consistido en comparar los resultados de los SNPs que hemos analizado entre población sana y enferma, para encontrar las diferencias entre ellas. Si Vd. no recibió sus resultados, por favor solicítelos a registro_pacientes (arroba) fundacionfatiga.org.

Un primer análisis, comparando pacientes de ambas enfermedades y controles, no permitió encontrar asociaciones de SNPs lo suficientemente potentes como para poder afirmar que se pudiesen diferenciar. Dicho de otra forma, no exitían diferencias entre los enfermos y los sanos.

Ante esta situación, los investigadores decidieron ser más selectivos en la muestra y redujeron las muestras a incluir en el estudio a aquellas en la que no existía comorbilidad psiquiátrica y constaba, por su procedencia de unidades de diagnóstico acreditadas, la firmeza diagnóstica a través de pruebas objetivas de estratificación de fatiga física y cognitiva, en el caso del SFC y cualquier sospecha de otra causa de dolor generalizado, en el caso de la FM. El cumplimiento de criterios estrictos para el diagnóstico de SFC fue considerado un criterio de exclusión para el de FM. Por otra parte, se sospechó que algunas personas consideradas como “sanas” procedentes de los controles del Banco Nacional de ADN, podían desarrollar cualquiera de ambas enfermedades posteriormente, lo que condicionó enfoques posteriores del estudio, actualmente en curso.

Este nuevo enfoque estadístico del trabajo permitió detectar una sólida asociación de un conjunto de SNP (ver publicaciones) que permitían, aparentemente, diferenciar un subgrupo de enfermos dentro de la misma enfermedad. Es como si, para el conjunto de enfermos diagnosticados de Fibromialgia o Síndrome de Fatiga Crónica, existiese un grupo en el que sí existen características genéticas diferenciales sólidas que no se cumplen para la mayoría. Es muy remarcable, que el subgrupo que cumplía este perfil genético, parecía el más gravemente afectado por escalas subjetivas autoreferidas, en ambos casos.

Este estudio, ha sido presentado, a través de diversas fases, en publicaciones nacionales, congresos internacionales y publicaciones internacionales. La potencia de la asociación hallada es inusual en enfermedades complejas y nos hace ser cautos, por lo que el estudio se encuentra en curso de varias validaciones y verificaciones nacionales e internacionales.

Publicaciones de nuestro equipo investigador en colaboración con reconocidos grupos internacionales, han permitido confirmar algunos de nuestros hallazgos para la población española pero son discrepantes en otras poblaciones, como por ejemplo la mexicana.

No es posible, por lo tanto, obtener conclusiones individuales en esta fase del conocimiento y los participantes deberán conservar su análisis para el futuro, tal y como se informaba en el consentimiento informado. Lecturas individuales pueden, actualmente, inducir a error y no deben ser efectuadas, al menos en esta fase. Por el contrario, el estudio de los SNPs puede ya ayudar al médico en la toma de decisiones en el ámbito de la farmacogenómica (como por ejemplo, evitar los inhibidores duales de la recaptación de serotonina y noradrenalina en pacientes con genotipos hiperfuncionantes).

Mediante un acuerdo de colaboración científica, el primero suscrito de estas características, el ADN sobrante de los pacientes que habían marcado la casilla correspondiente y que además cumplían criterios clínicos estrictos para el diagnóstico de FM y/o SFC, ha sido almacenado en el Primer Banco de ADN con muestras de Fibromialgia y/o Síndrome da Fatiga Crónica, conservado en el Banco Nacional de ADN para la gratuita y libre disposición ética de los investigadores interesados en estas patologías. Los pacientes, residentes en España, diagnosticados de cualquiera de ambas enfermedades y que deseen donar, generosamente, muestras de su sangre para la conservación en el citado biobanco, pueden ponerse en contacto con la Fundación en el teléfono 932804626, donde recibirán información. Posteriormente, otros grupos investigadores, han reproducido esta iniciativa y existe ya otro biobanco con muestras de las mismas enfermedades. Ante esta dualidad, es importante que decida, de forma libre e informada, en que muestrario desea que sea conservada su muestra.

La base de datos correspondiente a este ensayo clínico, se encuentra registrada en la Agencia Española de Protección de Datos.

En la actualidad (mayo de 2008), estamos realizando un estudio de la totalidad del genoma, en una muestra mucho más reducida para detectar nuevos SNPs que puedan ser de interés para su análisis más detallado, asimismo se está seleccionando, como control, una población de personas de edad avanzada que no han desarrollado síntomas de ninguna de ambas patologías.

El procedimiento de análisis de los SNPs detectados como de susceptibilidad para las formas de mayor afectación en la calidad de vida, se denomina FibroCHIP® y está ya disponible, en una versión básica, para su utilización clínica y para investigación.

El estudio ha sido financiado mediante el proyecto de tarjeta solidaria FibroCARD de “laCaixa”.

* La fundación no puede mantener información individualizada más allá del envío de los resultados y la información pública de las publicaciones del estudio. La Fundación agradece a todos los participantes su desinteresada aportación al estudio.

http://www.fundacionfatiga.org